撰文
易
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翊竑
#艾滋病#
慢性HIV/猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染耗尽CD4+T细胞并通过使CD8+T细胞功能失调来侵蚀CD8+T细胞的裂解细胞能力，这种状态被称为衰竭，其标志是程序性死亡1（PD-1）的过度表达。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）可以控制HIV/SIV病毒感染并防止新CD4+T细胞感染，但无法清除潜伏感染的CD4+T细胞（病毒库），导致治疗中断后会导致病毒快速反弹。并且相当一部分病毒库被限制在B细胞滤泡（BCF）中，而慢性感染期间的HIV特异性CD8+T细胞被排除在BCF之外，因此促进功能强效的抗病毒CD8+T细胞归巢到BCF是一种很有前途的治疗策略。此外，有研究表明，在慢性SIV感染期间阻断PD-1可以改善CD8+T细胞功能。在ART开始前和ART期间，阻断PD-1可以减少慢性SIV感染的恒河猴（RM）的病毒储库，表明PD-1阻断与可诱导强烈抗病毒T细胞反应并增强CD8+T细胞的BCF归巢的疗法相结合具有广泛而有效的抗病毒功能。
一种可能的策略是将PD-1阻断与接种治疗性疫苗相结合，这有可能实现功能性HIV治愈的两个关键目标：1）PD-1阻断将使在慢性感染期间功能衰竭的CD8+T细胞恢复活力，同时减少ART治疗下的病毒库；2）接种疫苗将诱导有效和广泛的具有归巢到BCF潜力的抗病毒T细胞应答。这种策略在肿瘤和淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染模型中显示出有希望的结果，增加了研究者对将治疗性疫苗接种与PD-1检查点阻断相结合作为HIV治疗策略的浓厚兴趣。
年9月3日，美国埃默里大学RamaRaoAmara团队，在ScienceImmunology发表题为PD-1blockadeandvaccinationprovidetherapeuticbenefitagainstSIVbyinducingbroadandfunctionalCD8+Tcellsinlymphoidtissue的研究论文，作者使用慢性猿猴免疫缺陷病毒（SIV）/恒河猴模型，在ART治疗下，使用CD40L加TLR7激动剂-佐剂DNA/改良痘苗安卡拉疫苗方案进行治疗性疫苗接种可诱导强效的SIV特异性CD4+和CD8+T细胞应答。此外，接种疫苗使淋巴结（LNs）中诱导了可归巢到BCF的SIV特异性CD8+T细胞。在ART开始前和疫苗接种期间给予PD-1阻断剂显著增加了血液和LN中颗粒酶B+穿孔素+CD8+T细胞的频率，增强了它们在BCF生发中心的定位，并减少了病毒库。研究结果表明，PD-1阻断剂通过改善和维持疫苗诱导的CD8+T细胞对BCF的功能和定位、减少淋巴组织中的病毒库，继而增强了SIV疫苗接种的治疗效果。这项工作对制定治疗性HIV策略具有潜在影响。
为了研究PD-1阻断在ART治疗下对治疗性疫苗接种的影响，作者用SIVmac在直肠内感染了三组恒河猴以诱导慢性感染，并在感染后10周启动ART。随后用CD40L加TLR7激动剂-佐剂的DNA/MVASIV疫苗对两组进行免疫，一组仅接种疫苗，另一组使用抗PD-1疗法（疫苗+PD-1）。第三组未接受疫苗接种或抗PD-1治疗，作为仅接受ART的对照组。疫苗接种包括两次皮内DNA/SIV-CD40L疫苗初免，然后在第38周（ART启动后28周）开始每隔4周进行两次肌肉内MVA/SIV疫苗加强，最后一次MVA加强除外，在第一次MVA提升后14周给予。DNA疫苗表达SIVGag、Pol、包膜（gp）、Tat、Rev和膜锚定猕猴CD40L蛋白。MVA疫苗表达SIVGag、Pol和包膜（gp）。两个疫苗组还在每次DNA疫苗接种后6和24小时接受异位应用咪喹莫特（一种TLR7激动剂）乳膏作为佐剂。
图1.图文摘要
疫苗+PD-1组分两个阶段接受灵长类动物抗PD-1治疗，第一阶段包括在第0、3、7、10和14天以3mg/kg剂量在ART开始前10天开始的五个剂量。第二阶段包括每3周3次10mg/kg剂量，从ART期间的第一次DNA启动开始。第一阶段的目标是（1）在没有ART的情况下，在慢性病毒复制期间通过PD-1阻断恢复功能失调的CD8+T细胞应答的功能，以及（2）这些功能性CD8+T细胞将与ART在启动ART时清除病毒感染的CD4+T细胞。在ART期间使用PD-1阻断加疫苗接种的主要目标之一，是检测其是否可以进一步增强疫苗接种诱导的T细胞反应的幅度和广度。
具体而言，作者意图评估疫苗接种和PD-1阻断对以下方面的综合影响：1）诱导广泛而有效的抗病毒免疫；2）细胞毒性CD8+T细胞定位到淋巴组织中；3）减少淋巴结中的病毒库；4）对治疗中断后病毒血症反弹的影响。结果表明，ART期间的治疗性疫苗接种诱导了广泛且功能强大的SIV特异性CD4+和CD8+T细胞反应，疫苗诱导的SIV特异性CD8+T细胞表达颗粒酶B（GrzB）并在两个疫苗组中归巢于BCF。然而，与单独接种疫苗相比，接种疫苗加抗PD-1治疗减少了ART期间LN中的病毒库，并保持了ART中断后抗病毒CD8+T细胞反应的幅度、SIV抗原识别广度和BCF归巢。CD8+T细胞功能的保持与ART中断后病毒血症反弹和存活率的更好控制有关。这些结果突出涉及疫苗接种和抗PD-1治疗的联合策略在改善和维持功能性CD8+T细胞反应方面的潜力，从而减少慢性SIV感染期间淋巴组织中的病毒库。
总而言之，本研究使用SIV/猕猴模型评估了将治疗性疫苗接种和PD-1免疫检查点阻断相结合以实现在慢性感染环境中治愈HIV的最终目标的潜力。疫苗+PD-1阻断的治疗潜力可以通过将其与其他免疫检查点阻断方法相结合来提高，例如PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）双重阻断、LRAs（例如AZD）、以及抗炎药（例如IL-10和IFNR阻断剂）。然而，结合多种治疗方法也可能增加安全问题。目前，多项临床试验正在进行或已经完成在不同HIV-1感染环境中单独或与其它免疫检查点阻断剂联合使用PD-1阻断疗法的测试，目前尚不清楚这些疗法在HIV感染者中是否安全且可耐受。尽管如此，本研究的发现对开发有效的HIV/AIDS疗法具有潜在意义。
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