安慰剂对照不是想用就能用，科学理性的考量十分必要。
在受控人体感染试验（Controlledhumaninfectiontrials）中，往往会设置一个安慰剂对照组——让一小部分健康人群在受控的环境下故意暴露在病原体中，然后接种安慰剂进行测试，以便为疫苗效力的检测和选择最具有潜力的候选疫苗提供更有力的证据。但这种方法会给健康受试者带来潜在的感染及相关风险。这就为疫苗的研发带来了难题：究竟有无必要设置安慰剂对照组？怎样可以将风险降至最低？
近日，Marijke等人在TheLancetInfectiousDisease期刊中以"PersonalView"的形式就此发表了看法[1]。快来跟着小编一览详情吧。
为什么要进行受控人体感染试验
受控人类感染试验从s的15项增至-年间的项，它究竟有怎样的“魅力”让研究者们如此“着迷”？一方面，受控人体感染试验所需样本量较小。试验中让参与者故意暴露于病原体环境下（即%暴露）、引起感染，用小样本的人群即可证明疫苗的有效性，同时花费也较低。相比之下，流行地区的临床试验规模较大（数百至数千名参与者），并且参与人群在暴露前、感染剂量、暴露时间以及暴露发生率等方面存在异质性，导致最终感染率较低、结论可信度降低。另一方面，受控人体感染试验允许同时评估多个用于治疗同一疾病的产品，减少实地研究中参与者对无效产品的不必要暴露。基于以上原因，受控人体感染试验被认为是一种降低晚期临床失败风险的工具。
受控人体感染试验中对照组的设计方法有哪些？
在疫苗的研究测试中，有关受控人体感染试验中对照组的设计通常分为以下三类：常见的试验大多是随机对照试验，即参与者被随机分配到疫苗组或安慰剂组。治疗分组情况对研究人员和参与者都不可见（双盲），疫苗组和安慰剂组成员都需接受感染源以比较发病率（图1A）。另一种相较比较少见的做法是，在开放标签设计（open-labeldesign）试验中，对照组的参与者不接受疫苗或安慰剂，但在受控制的感染期间同样暴露于感染源，即感染性对照组。这一对照组的设立是为了确定病原体在试验过程中是否具有传染性，而不是为了测量感染率（图1B）。此外，还可使用历史数据作为对照，即安慰剂组或非干预组的对照数据来源于以前的受控人类感染试验（图1C）。图1疫苗研究中受控人体感染试验的设计
是否有必要设置安慰剂对照组？
陷入伦理争议后该何去何从
尽管受控人体感染试验对疫苗的研发测试有巨大利好，但因将健康人群置于无直接益处的风险中，违反了“不伤害原则”，引发了伦理争议。对于安慰剂对照组的参与人群，不仅冒着遭受有症状感染的风险，同时还面临着高频率的血液、尿液或粪便采样，甚至侵入性检测手段。另外，如果研究具有传染性的疾病疫苗，参与者还需要隔离一段时间，防止第三方接触后扩大传染。虽然这些风险非常小，但并不代表没有风险。在推断治疗效果时，医疗卫生人员通常对来自随机对照试验之外的其他来源的证据持谨慎态度，但在实际情况中，也有许多没有随机设计却令人信服的结果：比如传染病领域中，19世纪90年代利用光疗治疗皮肤结核的试验以及20世纪40年代链霉素治疗结核性脑膜炎的试验——这两项研究中的治疗效果都非常明显，这表明在某些情况下，即使没有对照组，也可以可靠地评估治疗效果。那么，究竟有无必要设置安慰剂对照组？如有，该如何科学合理地设置健康人群对照组？下面分四种情况来讨论：第一，证明感染过程成功与否。基于此目的，可设立感染性对照组。感染性对照组的设立可以为感染过程和质量提供相关信息，其样本规模取决于预期的感染率，通常较安慰剂对照组小。第二，如果可从历史数据中获知预期感染率（研究主要终点），而次要结果未知（如免疫应答），那么安慰剂对照组的设立是确定次要结果的关键。安慰剂对照组的人群规模应基于次要终点的样本量计算。第三，感染率（主要终点）未知，除了设立安慰剂对照组，无其他方法可以确定疫苗的有效性。但这种情况比较少见——在已建立的感染模型中，在标准化程序下，安慰剂对照组的感染率一般可获知，并且基于这种一致性，可以以历史数据作为基准进行比较。最后，当疫苗的预期疗效较低（通常是基于动物研究或产品目标特征）而历史数据的不确定性太大的情况下，需要设立安慰剂对照组来进行比较，尤其是需要确定疫苗疗效的大小或要求精准度的试验。图2在受控人体感染试验中选择对照组的注意事项需要注意的是，如果使用过往研究的历史数据作为对照，必须考虑人群、方法和结果的一致性以及可用数据的数量。是否使用历史数据取决于受控人体感染模型和研究的设计。一般来说，当历史数据足够可靠且预期疫苗疗效高时，使用历史数据是合适的。
结论
在疫苗的受控人体感染试验中，是否有必要设置安慰剂对照组的答案取决于病原体特异性模型、预期的疫苗效力以及过往研究数据的质量。研究人员应积极探索其他方法，例如使用历史数据作为对照组，来替代安慰剂对照组。如果安慰剂组的使用被认为是绝对必要的，研究者应在设计时细致衡量有效性和风险性，在选取参与者时仔细评估、科学论证，并在方案、试验登记和研究论文中充分说明设立安慰剂对照组的必要性。
参考文献：
[1]MarijkeCCLangenberg,etal.TheLancetInfectiousDisease.,20(4)
E69-E74.
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
