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翊竑
PD-1是重要的免疫检查点，在所有活化的T细胞中都有表达，作为一种抑制性受体，它保证T细胞不被过度刺激。肿瘤细胞上的PD-L1通过与T细胞上的PD-1相互作用，降低T细胞功能信号，从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸。在一些慢性病毒感染中，PD-1也会在耗竭的CD8T细胞上过表达，抑制T细胞反应（图1）。
图1通过PD-1免疫检查点抑制剂阻断PD-L1与PD-1的结合，可以使T细胞杀死肿瘤细胞（图源见水印）
免疫检查点阻断疗法通过抑制PD-1等免疫检查点，增强了T淋巴细胞的免疫活性，允许T细胞更加有效地消灭癌细胞，为肿瘤免疫治疗打开了一扇新的大门，因而获得了年诺贝尔生理学或医学奖。目前，PD-1检查点阻断疗法已经用于治疗多种难治性实体瘤（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤）。PD-1抑制剂的开发也促进了对PD-1挽救衰竭CD8T细胞中分子机制的理解。
然而，PD-1抑制剂还有许多短板，多项临床试验中均发现PD-1和PD-L1抗体阻断导致全身免疫紊乱，长期治疗还会诱导自身免疫疾病的发生。此外，PD-1抑制停止后还可能导致病原性免疫反应的增强，这很可能与CD8T细胞免疫记忆的缺失有关。想要解决PD-1抑制剂这些副作用，还需要进一步探索PD-1信号如何调节记忆CD8T细胞的发展和维持。
记忆CD8T细胞能在体内持续存在几十年，具有不依赖抗原、多能性及对二次攻击快速响应的特性。在一些慢性病毒感染和肿瘤中，单独依靠效应CD8T细胞不足以诱导肿瘤消除，需要长期存活的记忆CD8T细胞维持持续的抗肿瘤免疫。少数研究发现PD-1抑制剂会使记忆性T细胞减少。因此，PD-1如何影响记忆CD8T细胞值得深入研究。
年10月13日，华盛顿大学医学院的SurojitSarkar团队的VandanaKalia（第一作者）在ScienceTranslationalMedicine上发表了题为MetabolicregulationbyPD-1signalingpromoteslong-livedquiescentCD8Tcellmemoryinmice的研究论文，发现PD-1信号通过调节糖酵解和脂肪酸氧化的平衡，促进长寿静息记忆CD8T细胞的发育和稳态维持，T细胞特异性PD-1的缺失会导致记忆性T细胞库的消耗。
研究者们首先考察PD-1在T细胞激活早期阶段的作用。研究人员利用LCMV（lymphocyticchoriomeningitisvirus，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒）构建C57BL/6小鼠的病毒感染模型，考察PD-1正常（WT）和PD-1缺陷（PD-1/）的CD8T细胞在小鼠中的激活情况（图2）。研究者们发现感染初期，抗原特异性CD8T细胞上的PD-1表达显著上调。同时，PD-1的缺陷不影响CD8T细胞的早期激活、增殖和效应细胞分化过程。
图2实验设计图：考察PD-1在CD8T细胞发展过程中的作用。
接着，研究者们考察PD-1在CD8T细胞在长期记忆发展阶段的作用。尽管在早期激活阶段，WTCD8T细胞和PD-1/CD8T细胞记忆前体的数量相似，但在CD8+T细胞的收缩期（contraction）和记忆维持期（memorymaintenance），PD-1缺陷的效应CD8T细胞数量均显著减少，进而导致淋巴和非淋巴区域的最终记忆细胞数目降低约倍（图3，A和B）。
研究人员利用抗原再刺激这些记忆细胞，对次级反应进行体内纵向随访。在抗原清除后，PD-1缺陷的效应T细胞经历了更明显的收缩，且对次级记忆池的贡献更小。同时，研究者们也发现，PD-1信号保证了记忆CD8T细胞能够正常进行稳态更新和维持。这些结果都意味着PD-1在CD8T细胞长期记忆形成中必不可少。
图3CD8T细胞中PD-1信号的缺失与抗原清除后记忆细胞的损耗有关。SPL：脾；LN：淋巴结；LNG：肺；LVR：肝脏。
进一步，研究者们考察PD-1如何调控CD8T细胞长期记忆形成和稳态维持。已有研究表明，CD8T细胞从效应状态向静止记忆状态的转变与糖酵解减少和脂肪酸氧化增加的代谢转换有关8。研究人员从前述LCMV慢性感染模型中分别纯化WTCD8记忆T细胞和PD-1/CD8记忆T细胞，对其进行细胞外通量分析和代谢组学鉴定。结果发现，PD-1的缺陷导致糖酵解和脂肪酸都增加。利用rapamycin抑制mTOR依赖的糖酵解途径，研究人员也发现在体内PD-1缺失的情况下，阻断过多的mTOR信号可以挽救记忆T细胞的缺陷。这些结果都意味着PD-1通过促进脂肪酸氧化，支持记忆CD8T细胞的稳态维持。
最后，研究者们试图确定慢性感染期间，PD-1和PD-L1免疫检查点阻断疗法是否会对先前因感染而建立的记忆CD8T细胞产生副作用。结果发现，在PD-1和PD-L1抗体使用后，最终的记忆CD8T细胞数目均大幅减少，该结果与前述PD-1缺失后的现象一致。
总而言之，PD-1信号通过抑制糖酵解和驱动脂肪酸氧化的代谢调节方式，促进长寿命静止记忆CD8T细胞的发育。该结果也表明PD-1检查点阻断疗法存在着损伤记忆CD8T细胞的风险。
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