脑膜转移的鞘内化疗 [复制链接]

鞘注化疗是脑膜转移主要治疗手段之一。由于血脑屏障及血脑脊液屏障的存在，普遍认为，系统化疗药物难以有效进入脑脊液中，对脑膜转移的治疗有效性低，临床获益不大。在小分子靶向药物广泛应用以前，鞘注化疗是脑膜转移治疗的最主要手段。鞘注化疗是将化疗药物直接注入蛛网膜下腔脑脊液中，直接作用于肿瘤细胞。蛛网膜下腔是一个封闭的人体腔系结构，其内充满脑脊液，成人脑脊液容量稳定，约-ml。因此，小剂量化疗药物直接注入脑脊液中，即可产生较高的浓度，直接消灭脑脊液中的肿瘤细胞，对人体其他系统的*性反应相对较轻。鞘注化疗具有小剂量给药，抗肿瘤作用直接，药物不需要经过肝脏及血液循环代谢，对机体血液系统或全身其他器官损害小等特点，是一种局部化疗手段。鞘注化疗的药物选择与治疗方案。中枢神经系统功能至关重要，并且敏感而脆弱，鞘内化疗药物的选择需十分慎重。目前，只有6种化疗药物被用于人体鞘内给药。经典的鞘内化疗药物包括：塞替派、氨甲蝶呤、（脂质体）阿糖胞苷。0年后北美相继进行了拓扑替康和依托泊苷的鞘内给药的1期及2期多中心临床研究。年我首次开展了人体培美曲塞鞘内化疗1/2期单中心临床研究。这6种药物的给药方案相似，除脂质体阿糖胞苷属于长效缓释制剂，每2周给药外，其他均为每周多次给药，连续6-8周。鞘内化疗药物的优劣尚缺少随机对照临床研究的观察，缺少客观有效的证据证明何种药物更具有优势。目前，欧洲脑膜转移指南（年）列举了经典的鞘注化疗药物的应用。而美国国家癌网指南（年）列出了除培美曲塞以外的另外5种鞘注化疗药物。因此，目前临床上可以选择的鞘注化疗药物包括，塞替派、氨甲蝶呤、（脂质体）阿糖胞苷，拓扑替康和依托泊苷。需要说明的是，培美曲塞尚未写入指南，且其说明书没有鞘内给药。因此，除经过医学伦理委员会审批的临床研究外，培美曲塞鞘内给药属于超适应症用药，如出现不良后果可能要承担严重的医疗过错风险。既往曾有联合2种药物鞘注化疗的临床研究，但观察的结果是负面的。联合鞘注化疗不仅没有延长患者生存，反而降低了中位生存期。这可能是由于联合鞘注化疗的*性反应增加所致。因此，目前不推荐联合鞘内化疗。在6种鞘内化疗药物中，我应用过其中3种药物，氨甲蝶呤、阿糖胞苷及培美曲塞。对于其他3种药物，塞替派在中国没有供应，拓扑替康临床研究报道显示的化学性脑膜炎发生率较高（32%），依托泊苷临床研究报道的治疗反应率较低（26%），且依托泊苷及拓扑替康均为年后才开始写入NCCN指南，当时我已经找到氨甲蝶呤及阿糖胞苷耐药后的挽救治疗药物——培美曲塞。因此这3种药物我没有应用经验。对于我曾临床应用的鞘注化疗药物，做了对照研究，氨甲蝶呤的鞘注化疗疗效具有优于阿糖胞苷的趋势，但阿糖胞苷的副反应发生较轻。而对于氨甲蝶呤及阿糖胞苷无效的患者，培美曲塞仍然可以具有很好的效果。在开展培美曲塞鞘注化疗前，对于氨甲蝶呤耐药的患者，可以给予阿糖胞苷挽救二线鞘注化疗。对于单药阿糖胞苷无效的患者，我曾经尝试采用氨甲蝶呤联合阿糖胞苷鞘注给药，结果有效。可见，联合鞘内化疗并不是完全不利的治疗方案，对于一些患者仍然是可以采用的策略。鞘内给药方式或途径有哪些，如何选择。鞘内化疗的主要给药方式目前有3种，包括腰椎穿刺术给药、脑室内给药、腰椎椎管留置装置给药。腰椎穿刺术给药是目前国内主要采用的鞘内给药方式。特点是简单方便，价格低廉。药物直接进入腰骶段椎管内，腰骶段椎管没有脊髓，因此，高浓度药物不会直接作用于中枢神经系统（脑或脊髓）。会首先在腰骶膨大的椎管内，与脑脊液混合稀释后，进一步弥散于脑脊液循环中再接触脑或脊髓。其缺点在于，每次给药均需要医生进行穿刺术，为有创操作，患者存在一定的恐惧心理，以及一定的痛苦；另外，腰穿给药时，可能会由于操作水平经验有限而发生药物误注入硬膜外间隙，造成脊神经受化疗药物损害，出现后遗症。脑室内给药一般采用脑室内留置Ommaya囊，需要进行脑室穿刺及Ommaya囊留置手术。这是欧美目前采用的主要鞘内化疗给药方式。该方式目前尚没有在国内广泛应用。该方式的优点在于，经过一次手术，后续给药简单方便，不需要医师操作；方便脑脊液标本的采集。其缺点在于，全麻手术，不适于病情严重的脑膜转移患者；价格高昂，护理成本较高；特别是卫生环境中西方存在差异，脑室外留置装置尽管具有止逆设计，但仍然具有病原微生物经皮肤穿刺道逆行颅内造成颅内感染的风险；另外，脑室穿刺及留置管具有造成颅内血肿发生的风险。Ommaya囊给药后，药物直接进入脑室内，高浓度药物对中枢神经系统作用直接。腰椎椎管留置装置给药的模式是将管路装置留置于椎管内，类似于腰大池置管术，给药时类似经腰穿给药。优点是方便给药，不需要反复行腰穿术。缺点，但相比腰穿术，费用较高；留置装置需要特殊护理，有引发病原微生物感染的风险；相对于脑室引流装置，腰大池内置管可能会造成椎管内的神经根受到留置管的骚扰刺激，造成相关症状。